Régulation | Odyssee Insuline

La régulation de la sécrétion d'insuline : synthèse

L’insuline est sécrétée avant même que nous mangions via des stimulations sensorielles. A partir du moment où nous pensons à de la nourriture, ou que nous sentons des aliments, le cerveau déclenche la phase céphalique de sécrétion de l’insuline. Le pancréas sera stimulé, dans le but de préparer le corps à une future arrivée de glucose.

Effet du glucose sur la concentration en Ca2+ dans la cellule :

Le glucose augmente la sécrétion d'insuline en élevant la concentration de l'ion Ca2+. Afin de permettre cette augmentation, le glucose a deux effets distincts :

La majorité des acides aminés, en particulier l'arginine, la leucine et la lysine, stimulent la sécrétion d’insuline. L’arginine et la lysine, qui sont des acides aminés chargés, traversent la membrane plasmique grâce à un système de transport spécifique, ce qui a pour effet de dépolariser la membrane, ce qui déclenche les évènements cités précédemment.

Les incrétines sont des hormones intestinales, qui stimulent la sécrétion d’insuline, lorsque le taux de glucose dans le sang est trop élevé (entre 0,8 et 1,2 g/L). Nous pouvons mentionner notamment la GIP, GLP-1 et la CCK (cholécystokinine-pancréozymine). Leur sécrétion est principalement déclenchée par le glucose, mais aussi par les acides aminés et les acides gras.

Cependant, si les trois molécules ont le même effet sur la sécrétion de l’insuline, la manière dont elles agissent est différente !

Le glucose favorise la biosynthèse de l’insuline : la molécule permet en effet une meilleure interaction de PDX-1 avec certains facteurs cis, comme la boîte A3.

Nous pouvons remarquer que la sécrétion d’insuline se fait par « pic », toutes les 10-20 minutes lors d'un repas. A chaque pic de sécrétion, les cellules béta cessent de synthétiser l’hormone. Si la concentration en glucose reste élevée, il se produit alors un autre pic de sécrétion. Sinon, l’insuline qui fut relâchée est stockée jusqu’au prochain repas, ce qui permet d’éviter l’hypoglycémie.

Cependant, dans les cas où cette régulation est sujette à des anomalies, cela engendre des maladies, dont le diabète !

haut de page

La concentration d'ion calcium Ca2+ est généralement plus importante à l’extérieur de la cellule qu’à l’intérieur de la cellule (environ 40000 fois plus). Ces ions Ca2+ entrent parfois dans la cellule en échange de d'autres composés chimiques, par le biais de canaux qui passent à travers la membrane. Un tel échange doit être régulé, car une surconcentration de Ca2+ perturberait le métabolisme. Plusieurs mécanismes sont donc mis en place pour mettre en place un équilibre :

• Le rejet de l’ion hors de la cellule par le biais d'une pompe à Ca2+ dont l’énergie provient de l'ATP produit par les mitochondries.

• Certains organites cellulaires stockent le Ca2+ afin qu'il ne gêne pas le métabolisme de la cellule. Ce stockage est effectué grâce à des canaux à ions qui échangent l'ion Na+ contre le Ca2+.

Au repos, la membrane d’une cellule est polarisée, c'est à dire qu’il existe une différence de potentiel électrique entre les faces extracellulaires et intracellulaires. Il existe donc un pôle positif (au niveau de la membrane externe) et un pôle négatif (au niveau de la membrane interne).

Ce potentiel membranaire, d’environ -70 mV, est notamment entretenu par des pompes et des canaux ioniques, qui instaurent une circulation d’ions. Cette polarisation est essentiellement maintenue par la pompe Na+/K+-ATPase. Cette pompe, fait sortir 3 ions sodium Na+ et entrer 2 ions potassium K+ dans la cellule à chaque fois que l'ATP qui lui est associé est hydrolysé.

Le glucose pénètre dans la cellule béta par l’intermédiaire d’un transporteur nommé GLUT-2. Une fois dans la cellule béta, des enzymes comme la glucokinase vont ajouter un phosphate sur le glucose. L'ensemble glucose-phosphate, que l'on nomme glucose-6-phosphate, va être par la suite utilisé par les mitochondries pour produire l'ATP. En conséquence, la concentration d’ATP au sein de la cellule va augmenter.

Or, les pompes Na+/K+ ATPase se ferment lorsque la concentration en ATP devient trop importante. Lorsque c’est le cas, il se produit une dépolarisation, c’est-à-dire que le potentiel membranaire tend à être supérieur ou égale à 0 mV.

Cette dépolarisation entraîne l’ouverture de canaux Ca2+, qualifiés de voltage-dépendants. Ces canaux permettent l’entrée d’ions Ca2+ au sein de la cellule. Or, comme nous l’avons déjà remarqué dans la partie sécrétion, l’augmentation intracellulaire d’ions Ca2+ a pour effet de favoriser l'exocytose des vésicules de sécrétions contenant l’insuline.

L’augmentation de la concentration de Ca2+ dans le milieu intracellulaire peut se faire également par un relargage de Ca2+ à partir de réserves de Ca2+. Une enzyme, la phospholipase C, découpe une molécule appelée PIP2 en IP3 et DAG. Le glucose stimule l’activité́ de la phospholipase C et donc la production de ces médiateurs. L’IP3 est ensuite reconnu par des récepteurs spécifiques situés sur le réticulum endoplasmique. Cette reconnaissance a pour effet d’ouvrir des canaux ionique à Ca2+, qui libère l’ion dans le cytosol.

Glossaire:

Le système nerveux, par l’intermédiaire des nerfs, participe également au contrôle de la sécrétion d’insuline. Les ilots de Langerhans sont en effet reliés à des nerfs appartenant au système sympathique (nerf splanchnique) et au système parasympathique (nerf vague). L’activation est régulé par l’hypothalamus.

L’activation du système parasympathique est associée à la phase céphalique de sécrétion de l’insuline. En conséquence, les neuromédiateurs qui y sont associés ont pour rôle d’augmenter la glycémie. On peut citer notamment l’acétylcholine (qui stimule l’activité́ de la phospholipase C, qui conduit à la production de DAG et de IP3), le GRP, le VIP, et le PACAP.

Le système sympathique intervient principalement lorsque l’organisme est soumis au stress, comme lors d’un effort physique par exemple. Son rôle est de provoquer la diminution de la sécrétion de l’insuline, afin que l’organisme puisse utiliser tout le sucre disponible.

Lorsque l’insuline est peu sécrétée, le taux de glucose dans le sang est élevé, ce qui permet d’apporter l’énergie nécessaire aux muscles et au cerveau pendant l’effort. remarque, l’insuline favorise la mise en réserve du glucose dans le foie, et non la libération du glucose stocké. Parmi les neuromédiateurs associés, qui exercent une inhibition de la sécrétion d’insuline, on peut citer : la noradrénaline, la galanine, et le neuropeptide Y.

La sécrétion de l’insuline est régulée selon la fréquence de transcription du gène qui code la pré-pro-insuline. Il existe des mécanismes permettant de modifier cette fréquence, et donc modulant la production d’insuline.

Il existe un site qui contrôle de la transcription du gène de l’insuline, situé en amont du gène. Cette région est constituée d’un fragment d’ADN qui comportent de courtes séquences appelées boîtes régulatrices en cis. Les principales « boites » qui interviennent sont appelés A1, A2, A3, A4, A5, E, C2, CRE.

Ces séquences interagissent avec des facteurs de transcription protéiques régulateurs appelés trans. L’interaction entre ces séquences et les facteurs de transcription contrôle l’expression du gène et sa modulation par des agents chimiques.

Les boîtes A, et en particulier les boites A2, A3 et A4, ont la capacité de lier le facteur de transcription PDX-1. Ce facteur de transcription permet la transcription du gène de l’insuline.

Les boîtes E, reliées à des protéines de types hélice-boucle-hélice (helix-loop-helix) assurent la transcription du gène. Cependant, ces mêmes boites peuvent aussi entraîner la répression de la transcription du gène si certains facteurs trans se fixent au niveau de ces boites, comme BETA3.

La séquence C2 peut fixer deux facteurs trans : la paired-box (PAX6) et PAX4. Ce dernier va agir comme un répresseur, tandis que l’autre se comporte comme un activateur de la transcription.

La boite CRE peut avoir un effet inhibiteur ou activateur selon le facteur trans qui interagit avec la séquence cis. Les facteurs trans qui peuvent interagir avec cette boite sont notamment les protéines CRE modulators, et les protéines CREB (ce facteur stimule la transcription du gène).

Le glucagon GLP-1, l’hormone de croissance GH, la prolactine, l’insuline et la leptine sont les hormones et cytokines qui ont un effet sur la transcription du gène de l’insuline.

La GLP-1, la GH, la prolactine et l’insuline sont des facteurs qui stimulent la transcription. Cependant, le rôle de l’insuline et de la leptine est encore sujet à débat.

Le GIP et le GLP-1 se lient à des récepteurs spécifiques présents à la surface des cellules béta. Une fois fixés, les récepteurs engendrent la production d'AMPc (adénosine monophosphate cyclique). Or, une augmentation d’AMPc intracellulaire stimule la voie de signalisation du glucose. La CCK par contre, active la phospholipase C.

Le glucagon est désigné comme étant l’hormone « antagoniste » de l’insuline, en raison du fait qu’elle augmente la glycémie. Elle est sécrétée par le pancréas, et a pour rôle de stimuler la glycogénolyse (la production de glucose à partir de glycogène). L’augmentation du taux de glucose dans le sang entraîne en conséquence une augmentation de la sécrétion d’insuline.

La somatostatine est synthétisée et sécrétée par de nombreuses cellules, notamment dans l’hypothalamus. Elle exerce un contrôle inhibiteur sur la sécrétion de nombreuses hormones pancréatiques, dont l’insuline, par une diminution de la synthèse d’AMPc.

Ce régulateur a été découvert très récemment. Cette molécule pourrait inhiber le glucagon, et pourrait à faible concentration, inhiber la sécrétion de l’insuline en fermant les canaux Ca2+ voltage dépendant. Nous vous conseillons de regarder une vidéo à ce sujet dans la rubrique liens.

phase céphalique de sécrétion de l'insuline :
transporteur : protéine qui relie le milieu intracellulaire et le milieu extracellulaire, permettant la circulation d’éléments entre ces deux milieux.
exocytose : mécanisme durant lequel des vésicules de sécrétion fusionnent avec la membrane de la cellule. Ce processus aboutit à la libération dans le milieu extracellulaire de substances chimiques contenues par ces vésicules.
hypoglycémie : situation où le taux de glucose dans le sang est trop faible.
pompe : transporteur assurant un déplacement à sens unique d'une molécule grâce à l'hydrolyse d'ATP;
mitochondrie : organite dont le rôle principal est de permettre la "respiration cellulaire": la conversion de glucose en ATP.
organite : structure spécialisée située à l’intérieur de la cellule délimitée par une membrane.
cytosol : partie liquide du cytoplasme. Le cytoplasme correspond à l'espace interne de la cellule.
facteur de transcription : protéine influant sur la régulation de la transcription.
nerf : ensemble de neurones (cellules nerveuses) qui ont des prolongements (axones). Le nerf permet la circulation des messages nerveux.
système sympathique : le système sympathique est une partie du système nerveux autonome. Ce dernier régule certaines fonctions automatiques de l'organisme. De manière générale, le système sympathique prépare l'individu à une activité musculaire intense, à la fuite.
système parasympathique : le système parasympathique est une partie du système nerveux autonome. Ce dernier régule certaines fonctions automatiques de l'organisme. De manière générale, le système sympathique a un effet opposé au système sympathique, et engendre une relaxation de l'organisme.
hypothalamus : zone du cerveau qui assure la régulation de sécrétion hormonales. Il contrôle notamment l'hypophyse, une glande endocrine située dans le cerveau.
hormone : substance chimique sécrétée par une glande endocrine agissant à distance par voie sanguine, en se fixant sur des récepteurs spécifiques d’une cellule cible.
glycémie : taux de glucose dans le sang.

La sécrétion d’insuline est ensuite régulée selon la quantité de glucose apporté via les transporteurs des cellules béta. Un apport important de glucose au sein de la cellule béta déclenche la libération des insulines localisées dans des vésicules de sécrétion, par exocytose.